脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致危及生命的器官功能障碍。随着对脓毒症发病机制和治疗靶点研究的不断深入，天然小分子化合物已被开发用于脓毒症的防治。常春藤皂苷元是一种天然的齐墩果烷型五环三萜类化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌和抗抑郁等多种药理活性。

近日，烟台大学毕毅教授团队设计合成一系列具有抗炎活性的常春藤皂苷元衍生物，发现了一种新型TAK1抑制剂化合物14，在体外具有显著的抗炎活性，在体内对脓毒症症状具有明显的改善作用。体外研究表明，化合物14对LPS诱导的RAW264.7细胞中TNF-α和IL-6呈剂量依赖性抑制。体内研究表明，化合物14能够剂量依赖性减轻脓毒症小鼠肝脏、肺和肾脏病理损伤，提高小鼠存活率。机制研究表明，化合物14通过直接与TAK1结合，抑制NF-κB和MAPK信号通路的激活，有效缓解脓毒症症状。此外，亚急性毒性实验表明化合物14具有良好的安全性，药代动力学实验表明化合物14的体内活性主要归因于化合物本身。该研究为TAK1抑制剂的研究提供了一种新的分子骨架和先导结构，并为TAK1能够作为脓毒症治疗的潜在靶点提供了有力证据。

化合物14抑制NF-κB和MAPK信号转导的机制

相关研究成果以“Design and Synthesis of Hederagenin Derivatives for the Treatment of Sepsis by Targeting TAK1 and Regulating the TAK1-NF-κB/MAPK Signaling”为题发表在《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1区，药物化学领域Top期刊）。硕士研究生谢雯斌、李海霞为论文的共同第一作者，毕毅教授、张雷明教授为论文的共同通讯作者。相关工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金、山东省泰山学者岗位建设等多个项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02032

来稿时间：2月12日 审核：刘俞斌 责任编辑：徐扬