讲座主题：基于代谢重编程机制研究的药物分子靶标发现与验证

专家姓名：胡泽平

工作单位：清华大学

讲座时间：2018.11.17日上午09:10

讲座地点：逸夫厅

主办单位：烟台大学药学院

内容摘要：

    代谢是生理的基础。越来越多的研究表明大多数人类疾病，如癌症、糖尿病和心血管疾病等均与代谢异常有密切关系。因此，疾病代谢水平的分子机制及相应药物靶点发现成为转化医学研究和药物研发的焦点之一。代谢组分析技术（代谢组学和代谢流分析）也成为转化医学研究和药物研发所必需的重要手段。我们致力于开发新型的代谢分析技术（代谢组学和代谢流），并结合转录组学、生物信息学和细胞/分子生物学等技术，揭示与疾病发生和发展相关的代谢重编程分子机制，以此发现和验证可以用于药物治疗的分子靶标。

最近，我们通过对小细胞肺癌进行代谢组学分析，发现ASCL1低表达（ASCL1low）的细胞亚群依赖于嘌呤的从头合成途径。该通路的代谢物、关键代谢酶IMPDH及相应代谢流等相较于ASCL1高表达（ASCL1high）的细胞亚群均上调。MYC在ASCL1low细胞中高表达并调控激活IMPDH的转录。抑制IMPDH可以在细胞系和动物模型中显著抑制肿瘤细胞的增殖，提示IMPDH是ASCL1low小细胞肺癌亚群潜在的新型药物靶点(1)。

在另外一项关于发热伴血小板减少综合症（SFTS）的研究中，我们首先运用代谢组学对242例临床血样进行分析，发现感染SFTSV的病例中精氨酸代谢发生显著变化。潜在机制研究发现，精氨酸下调的同时血小板内一氧化氮含量下降，血小板数量减少但激活程度增加，从而导致血小板过度激活与凋亡。这些结果提示低精氨酸血症是导致凝血障碍的潜在机制。另外，病人外周血中的粒系MDSC（gMDSC）显著增殖，其细胞内精氨酸酶含量高表达，而T淋巴细胞亚群CD3-ζ链表达量则显著下调。这些结果提示精氨酸代谢异常也是导致T细胞功能障碍、病毒持续复制的潜在机制。随机对照临床试验证明补充精氨酸能够促进病人恢复。该研究首次报道了SFTSV感染后导致精氨酸代谢发生异常，并揭示了其导致血小板减少和T细胞免疫功能抑制的潜在致病机制，这为SFTS的精准临床治疗提供了新的理论基础和思路(2)。

主讲人介绍：

胡泽平，清华大学药学院研究员、博士生导师。主要研究方向为新型代谢组分析（代谢组学和代谢流分析）技术研发；疾病（癌症、病毒感染性疾病、肥厚型心肌病）及药物耐药性的代谢重编程分子机制研究以及相关药物的靶点发现与验证、基于功能生物标志物和药物基因组学（pharmaco-metabolomics）的精准药理学等。目前已在综合或专业领域内权威期刊如Cell Metabolism, Science Translational Medicine, Nature, Cell Host & Microbe, Cell Reports, Journal of Proteome Research, Pharmaceutical Research, Toxicology & Applied Pharmacology, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 等发表学术论文40余篇。论文被引用近1800次，H-因子为22。现主持国家重大新药创制等课题。目前担任Acta Pharmaceutica Sinica B、Frontiers in Analytical Chemistry等4本SCI期刊副主编/编委/青年编委、1本中文核心期刊编委。担任中国医师协会临床精准医疗委员会癌症代谢与治疗专业委员会副主委、中国抗癌协会胃癌专业委员会基础与病理学组副组长、中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员、中国医药生物技术协会药物分析技术分会委员、中国环境诱变剂学会生物标志物专业委员会委员、中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员、中国药学会精准用药科技传播促进行动专家指导委员会委员、中国药理学会表观遗传药理学专业委员会委员、中国药理学会分析药理学专业委员会青年委员会委员、中国药理学会药物代谢专业委员会青年委员会委员等学术兼职。